Als Messi 13 Jahre alt war, wanderte er mit seinen Eltern und drei Geschwistern nach Barcelona aus, um der argentinischen Wirtschaftskrise zu entkommen sowie die weitere Behandlung seiner Hormonstörung zu ermöglichen, deren Kosten sich auf etwa 900 Dollar pro Monat beliefen. Da er aufgrund seiner geringen Größe und den für lokale Verhältnisse hohen Behandlungskosten in bekannten argentinischen Mannschaften nicht aufgenommen wurde, versuchte er in Barcelona erneut sein Glück. Bei einem Probetraining war der damalige Jugendtrainer des FC Barcelona so begeistert vom Talent Messis, dass er diesen sofort einen Vertrag auf einer Serviette, die der Jugendtrainer einstecken hatte, unterschreiben ließ. Er wurde ab 2000 in der B-Mannschaft des FC Barcelona eingesetzt. In seinem ersten Spiel schoss er fünf Tore, in seiner ersten Saison erzielte er in 30 Spielen 35 Treffer.
Seit der Saison 2004/05 steht er im Aufgebot der ersten Mannschaft des FC Barcelona, am 16. Oktober 2004 gab er als Einwechselspieler gegen Espanyol Barcelona sein Ligadebüt. Zur gewonnenen Meisterschaft Barcas steuerte Messi am 1. Mai 2005 gegen Albacete Balompié als bis dato jüngster Torschütze in der Vereinsgeschichte des FC Barcelona einen Treffer bei. Insgesamt kam er in seiner ersten Saison in der Primera División auf sieben Einsätze.
Im September 2005 verlängerte er seinen Vertrag beim FC Barcelona bis 2014. Die Ablösesumme wurde auf 150 Millionen Euro festgesetzt. Im gleichen Monat erhielt Messi die spanische Staatsbürgerschaft und fällt damit nicht mehr unter die Ausländerregelung.
